幼年特发性关节炎的治疗方法有哪些？

幼年特发性关节炎的治疗方法有哪些？本病的治疗亦缺乏特异性，主要是控制发热及急性期关节症状，保持关节功能和防止关节畸形。

按传统分类，本病的治疗药物可分为：非甾体抗炎药（NSAID）、植物药、糖皮质激素、改善病情用药（DMARD）和生物制剂。现在临床上最常使用的 DMARD是甲氨蝶呤（MTX）：甲氨蝶呤和叶酸的结构相似，可竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，阻止二氢叶酸向四氢叶酸转化，抑制甲基化反应，干扰 DNA、RNA和蛋白质的合成代谢；另一方面，甲氨蝶呤被细胞摄入，转化为长效的甲氨蝶呤多聚谷氨酸盐，使细胞内腺苷释放增加，产生抗感染和免疫抑制效应，可控制症状并延缓关节破坏。有报道80%JIA用MTX有效，以少关节炎进展型效果最好，而SOJIA效果较差。MTX亦有助于控制银屑病型JIA的皮疹与关节炎[3]。

糖皮质激素具有潜在抗炎作用，全身糖皮质激素治疗仅适用于全身型JIA伴危及生命的合并症如心包炎、心肌炎。一般给予泼尼松1 mg/（kg·d），总量小于40 mg/d，或同等剂量的其他制剂。其次可用于治疗对NSAID治疗无效或出现明显副作用的全身型及严重多关节炎、其他药物无效时，给予小剂量泼尼松 0.25～0.5 mg/（kg·d），并应尽快减量，疗程尽可能短。但部分全身型JIA患儿只能以大剂量糖皮质激素控制，很难减量，成为临床棘手问题。局部使用糖皮质激素用在少关节炎型中，在病变关节局部注射长效糖皮质激素，每年每个关节内注射不超过4次，至少间隔4周，负重关节间隔8～12周，还用于并发虹膜睫状体炎时局部应用糖皮质激素类眼药水滴眼。长期使用糖皮质激素的不良反应包括免疫抑制、骨缺血性坏死、高血压、中枢神经系统障碍、胃溃疡等，而一旦停药将会导致复发。因此，糖皮质激素不应作为治疗JIA首选或单独使用的药物，应严格掌握指征。

上世纪90年代生物制剂的应用，使治疗真正迈进了靶向治疗（target therapy）的时代，主要针对细胞因子（cytokine）、B细胞、T细胞、破骨细胞和一些小分子等靶点[4]。

2.1 以细胞因子为靶点的药物

2.1.1肿瘤坏死因子拮抗剂肿瘤坏死因子（TNFα）拮抗剂目前临床上使用的药物共有三种：为益赛普（etanercept）、infliximab、adalimumab。 TNFα拮抗剂通过与TNFα结合，调整免疫反应，从而缓解症状。TNFα拮抗剂在临床使用中表现出的显著疗效表明，TNFα作为促炎症因子在炎症反应过程中处于关键环节[5]。肿瘤坏死因子TNFα作为炎性细胞因子参与RA的炎症的产生，在JIA发病中具有非常重要的作用。近年来人们开始尝试使用TNFα拮抗剂对其进行治疗。

（1）Etanercept：Etanercept（Enbrel、Immune、Seattle、WA）是人类继Infliximab之后开发的一个 TNFα阻滞剂。为重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白，JIA患儿TNFα和可溶性TNFα受体升高，关节腔液体中TNFα也升高。 Etanercept为可溶性TNFα受体，抑制TNFα和TNFβ，对多关节炎性JIA用MTX无效或不能耐受患儿有效，对控制关节疼痛、肿胀和实验室指标亦有效[6]，它能延缓或阻止早期RA患者出现的关节骨质侵蚀病变，可延缓关节X线改变的发展，与DMARD制剂合用患儿能很好耐受。适用于 NSAID和MTX无效的进展型少关节型和多关节型JIA。Lovell等[7]对69例难治性、多关节型、且对MTX不能耐受的JIA患儿进行研究。第一阶段所有患儿一周二次皮下注射Etanercept 0.4 mg/kg（最大剂量为25 mg），连用90 d，有51例（74%）病情得到改善。为了更加严格地评估Etanercept的疗效，第二阶段对这51例患儿做双盲随机对照试验，结果显示，Etanercept治疗组的复发率显著低于安慰剂组（分别为28%和81%，P=0.003），且疾病复发的间隔时间更长（分别大于16 d和28 d，P<0.001）。该研究显示，用Etanercept治疗活动性JIA，可使患儿的病情得到显著改善，且患儿对该药的耐受性很好。结果发现在持续两年的治疗时间里，Etanercept一直保持稳定的较好疗效。推荐剂量为0.4 mg/kg，每周2次，皮下注射。Kietz等[8]的研究也证实Etanercept对多关节型JIA有效，且耐受性好。常见不良反应有注射部位反应（39%）、上呼吸道感染（35%）及头痛、鼻炎、胃肠反应和皮疹。水痘易感患儿治疗前3个月应先接种水痘疫苗；患儿有水痘接触史时应临时中止使用 Etanercept[9]。Etanercept使用2～4年有效。有学者应用于成人类风湿性关节炎时，通过影像学发现关节炎症明显好转。几个非对照研究显示，Etanercept对全身型患者疗效较差[10]。目前它在儿童中的应用经验有限，尚无有关Etanercept治疗JIA的影像学研究，但已获得的数据提示Etanercept是控制JIA的有效药物[11]。现在多建议对于严重多关节型JIA、进展性少关炎型JIA、NSAIDs和MTX治疗无效或对激素依赖的全身型JIA用Etanercept联合治疗。

（2）Infliximab：Infliximab是人鼠嵌合的单克隆抗体，终末t1/2是8～9.5 d，包括人的恒定区（C区）和鼠的可变区（V区），与可溶性和膜型TNF结合，但不能与淋巴毒素α相结合。Infliximab通过与可溶性和转膜 TNF相结合，阻止TNF与细胞表面的TNF受体相结合而发挥其抗TNF的生物学作用。体外生物实验结果显示，Infliximab通过固定补体或激发效应细胞从而裂解表达转膜TNF的细胞，这种效应有可能导致细胞的潜在损伤，如损伤在滑膜关节表达转膜TNF的巨噬细胞[12]。给药途径为静脉给药，诱导期2～3周，维持期6～8周。与其他缓解病情抗风湿药（DMARDs）有协同作用，与单用相比，联合治疗能够更有效地控制疾病活动。对JPsA多发型关节炎及SOJIA有效，剂量为3～6 mg/（kg·次）。因本药不良反应比Etanercept重，对JIA、JpsA的危险性高，故需继续评估[13]。有研究显示尽管 Infliximab的t1/2长，但是每间隔4周或8周重复给予Infliximab（3～10 mg/kg）治疗，并未观察到药物的蓄积[14]。目前关于它的疗效研究不多，尤其是在儿童患者，还缺乏有关其剂量和药物动力学方面的数据。有研究用该药治疗1例经传统治疗方法无效的严重全身型JIA发现患者对该药的耐受性很好，发热、厌食和浆膜炎很快得到控制，血清IL6、可溶性TNF受体、C反应蛋白和淀粉样蛋白都有所下降，但关节疼痛没有明显改善，有关Infliximab对JIA的治疗还需进一步研究[15]。目前多用于JIA多关节型及全身型。

（3）Adalimumab：Adalimumab是完全人化的单克隆TNF抗体，对多关节型JIA有效，可单独使用或者与其他缓解病情抗风湿药（DMARDs）合用[13]。体内体外实验均观察到，其与可溶性的TNF结合，进而抑制TNF与细胞表面的TNF受体结合，从而达到抗TNF作用。并具有固定补体或激发效应细胞而导致细胞裂解的潜在作用[14]。给药途径为静脉或者皮下注射，在对89例成人患者予0.5～10 mg/kg治疗中观察到，其终末t1/2大约是11.6～13.7 d[16]。成人剂量为每次40 mg，皮下注射，每2周一次[17]。儿童尚没有统一的剂量和安全性报道。

上述药物都有免疫抑制作用。使用上述药物后不宜注射活病毒疫苗，因使用TNF拮抗剂时曾发生反应性结核病人病情加重，故在开始治疗前须先作PPD试验，阴性者才能使用，阳性者须至少应用异烟肼1个月以后才能使用[16]。

2.1.2 白细胞介素1（IL1）受体拮抗剂 Anakinra为2001年FDA批准上市的IL1受体拮抗剂，单用或联合除TNFα拮抗剂以外的其它DMARDs，治疗对一个或多个DMARDs 药物无效的RA。Anakinra能与可溶性和细胞表面的IL1受体结合[12]。Anakinra通过完全抑制IL1与其受体的结合来阻断IL1 的生物活性。应用Anakinra的主要不良反应是注射部位的反应，如皮疹、出血、溃疡等，可能会增加感染发生率，包括重度感染。Anakinra治疗 RA的推荐剂量是100 mg，皮下注射，1次/d。有研究显示单一Anakinra（150 mg/d）治疗24周后，有43%的患者达到ACR20改善，安慰剂组只有27%的患者达到ACR20改善。Anakinra也可与MTX联合应用。有研究显示在治疗SOJIA疗效可达79%，但安全性还有待进一步研究[18]。故常用于SOJIA的治疗。

2.1.3 白细胞介素6（IL6）受体拮抗剂 Atlizumab是完全人化的抗IL6受体（antiIL6 receptor，antiIL6R）的单克隆抗体。通过竞争性地与可溶性和膜结合型的IL6R结合，从而抑制IL6的功能。成人推荐剂量是 4～10 mg/kg，静脉注射，每4周一次。SOJIA为部分IL6调节疾病，用其治疗疗效显著，副作用轻微，但尚需作随机、双盲、对照研究，儿童尚缺乏统一剂量及安全性报道[19]。

2.2 以B细胞及其表面靶位为靶点的药物

2.2.1 抗CD20单克隆抗体抗体 Rituximab，利妥昔单抗，是一种人鼠嵌合抗体。CD20在B细胞表面表达，Rituximab结合CD20，通过细胞毒作用清除B细胞。有研究显示单独使用Rituximab疗效优于MTX，联合使用优于单独使用[20]。另有研究表明，不联合使用激素并不影响RA治疗的临床效果，但可以降低不良反应的发生率和程度[21]。推荐剂量1000 mg单独或与MTX或CTX合用，于第1天和第15天时静脉注射。

2.2.2 B淋巴细胞刺激物拮抗剂 针对B淋巴细胞因子的人源化单抗Belimumab的II期临床研究表明，对于中度RA患者有疗效，关于在JIA治疗的应用还有待于进一步研究[22]。

2.3 以T细胞为靶点的药物

CTLA4（cytotoxic Tlymphocyte antigen4）表达在活化的T细胞表面，CTLA4Ig（Abatacept），是CTLA4人IgG1的Fc段的融合蛋白，能抑制共刺激分子 CD28和B71/B72（block CD28B7 interaction）活化T细胞的第二刺激信号，从而抑制T细胞活化。Abatacept，2005年12月美国FDA批准，单用或联合除TNF拮抗剂和IL1拮抗剂外的其他DMARDs，治疗1个或多个DMARDs药物无效的RA。

其他生物制剂如针对CD22、CD40CD40L等用于RA的研究也有所报道[23]。

自身干细胞移植：有学者对34例进行自身干细胞移植的全身型及多关节型患者跟踪29个月，发现18例完全停药（56%），6例（18%）部分缓解，7例（21%）改善，5例（15%）在移植后死亡。故自身干细胞移植可以试用于一些对常规治疗不佳、病情严重的患者。